原标题：干细胞和免疫细胞之间的“兄弟情谊”
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干细胞和免疫细胞之间的“兄弟情谊”
正文
生命，是逐渐衰老的过程；老化，是生命的最终走向。一直以来，人类都在试图与自然规律抗争，希望百病不侵，长生不老，拥有不老容颜更是万千女性的梦想。
直到今天，随着现代生物医学技术的高速发展，细胞技术的研究与应用，赋予了人类延缓衰老，打开健康宝库的金钥匙。
众所周知，我们的身体是由一个个细胞构成的，人体细胞约有40万亿-60万亿个，它们一直在不断地变化发展，极其精密复杂，而又高度有序。在人体这座细胞构筑的城堡中，有两大类细胞最值得我们为之点赞——干细胞和免疫细胞。但很多人仍然有很大的疑问，干细胞与免疫细胞有啥不一样的区别以及两者之间关系会是怎样的呢？
干细胞是一类具有自我更新和多种分化潜能的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞（专能干细胞）。
免疫细胞，俗称“白细胞”，是指与免疫应答有关的所有细胞，最重要的包含T细胞、B细胞、杀伤细胞（K细胞）、自然杀伤细胞（NK细胞）、单核吞噬细胞等。
干细胞（左）和免疫细胞（右）
如果把人体比作城堡，那么干细胞对生命成长发育的重要性就如同建筑中用到的钢筋水泥等基本原材料。它是构筑人类形态的原始细胞，通过分化源源不断地提供新生细胞，根据需要发育成人体内各种类型的组织和器官。
当框架搭建好之后，后期的添砖加瓦等维修工作也是靠干细胞来支持的。因为数量非常丰富，可塑性极强，又被医学界称为“万能细胞”。当城堡竣工后，就需要部署强大的安保体系——免疫系统。而免疫细胞正是免疫系统的核心，众多类别的免疫细胞在人体内分区驻扎，各司其职，共同组成了一支强悍的“超能陆战队”。
当有外敌入侵时，如细菌和病毒，免疫系统就会派出作战士兵，快速反应，将其清除。如果系统中出现叛变分子，如癌细胞，前线部队就会主动出击，将其识别并清除。但是，当安保体系的成员不足或是叛变分子实在过多，很多任务无法完成时，我们的身体就会生病。
不幸的是，随着我们变老，体内的干细胞和免疫细胞的数量与能力都会不断减弱，久而久之疾病也就随之而来。幸运的是，科学家开发了基于干细胞和免疫细胞的生物医学技术，为我们的健康保驾护航。
如果把人体比喻为一棵树，深埋大地的种子就是全能干细胞，可以分化出完整的人体，就如同种子可以发育成长为一颗参天大树；
大树的主要枝干可以比喻为多能干细胞，主要成员间充质干细胞，可以分化为神经细胞、心肌细胞、肝细胞、肌肉细胞、软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞等多系统的功能细胞，就如同每个树冠能生出的葱郁的枝桠、树叶和果实；
末端的枝干是专能干细胞，如造血干细胞，只能分化为血液系统的红细胞、白细胞、血小板等，就如同末端枝干能生长出果实和树叶。
人体成熟的功能细胞，如皮肤细胞，心肌细胞、肾细胞等，就如同大树枝桠末端的叶子和果实，随着季节的变化不断凋零，需要干细胞不断分化补充和更新，以维持生命的运转。
接下来说一下免疫细胞，主要阐述一下目前临床应用较多的自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和最近特别火的CAR-T细胞（指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。
NK细胞是固有免疫，可以随时清楚体内衰老、变异的细胞，就像是警察，随时维持社会治安。
CIK细胞是进一步增强自身免疫力，弥补NK细胞的相对不足，就像是坏人太多就需要武警出动来帮忙。
CAR-T是肿瘤蛋白基因修饰的免疫T细胞。在肿瘤细胞被NK细胞和CIK细胞追杀的过程中，有些肿瘤细胞在战争中学会伪装自己，不再被NK和CIK细胞识别。于是就有了CAR-T，可以靶向性杀死这些狡猾伪装的肿瘤细胞。因此，CAR-T就像是带走明确任务的军队，能够彻底歼灭敌人。
必须要格外注意的是，目前CAR-T只能用于治疗部分血液肿瘤患者，还不能用于实体肿瘤的治疗，如肺癌、肝癌、乳腺癌等。
肠道干细胞巢（ISC niche）是研究哺乳动物干细胞微环境的最典型“案例”。
肠道干细胞分化、迁移的速度异常快速，这主要得益于肠道特有的潘氏细胞（Paneth cells）。潘氏细胞是一类位于小肠、防御微生物侵犯的特殊细胞，由肠道干细胞分化而来，保留在干细胞巢内，负责分泌一种维持肠道干细胞生命力的关键蛋白质。研究证实，潘氏细胞一旦失活，肠道干细胞功能几乎完全丧失。
除了干细胞巢里的细胞，干细胞定期还会与免疫细胞互作。作为防御入侵病原体的主要防线，免疫细胞被认为是维持体内稳态、促进损伤愈合的关键元素。有必要注意一下的是，免疫细胞对于干细胞的影响并不单一，要根据物种、发育阶段、受损器官或组织、受伤程度、干细胞池特性而具体分析。
在某些情况下，免疫细胞甚至会攻击正常组织，促进癌变细胞的增殖和扩散。掌握免疫系统对于干细胞功能发挥的影响，有利于科学家们更好的应用干细胞治疗多种疾病，例如贫血、多发性硬化症、肌肉萎缩症和心脏衰竭。
维持体内平衡的重要分支是细胞的持续更新，而干细胞巢内的免疫细胞对于细胞更新过程至关重要：
骨髓中的巨噬细胞被证实直接与红血球母细胞（erythroblast）互作。如果这种直接互作过程受阻，红血球母细胞将不能正常成熟，补充血液中的红细胞，最终易引发再生障碍性贫血。
大脑神经发生曾被认为仅仅发生于胚胎和妊娠后期，现有研究证实这一神经干细胞再生的过程贯穿于整个成年时期，且发生在大脑海马齿状回和侧脑室下区，因为这两个区域是神经干细胞的聚集地。神奇的是，科学家发现免疫细胞参与调节海马体记忆和学习功能。
免疫细胞参与神经发生
来自于以色列威兹曼科学院的研究团队证实，啮齿动物的海马体神经发生过程与T细胞和小胶质细胞（大脑和脊髓的巨噬细胞）有关联。免疫缺陷小鼠的神经发生过程会发生故障，进一步导致记忆、学习能力衰退。
目前，仍然不清楚海马区神经发生过程中免疫细胞如何影响神经干细胞巢。然而，因为仅仅只有一小部分新生神经元融入海马回路，大多数新生神经元会走向凋亡。所以，科学家们推测，小胶质细胞负责吞噬剩余的大部分神经元。
免疫细胞也参与青春期乳腺发育过程。出生时，乳腺由脂肪垫和小导管组成。进入青春期后，在卵巢激素的刺激下，乳腺导管向外增生。同时，不同的免疫细胞（肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞）会迁移至导管周围区域。其中，肥大细胞分泌降解蛋白的丝氨酸蛋白酶，该酶调控乳腺导管周围胶原纤维的降解和重组。巨噬细胞负责清理凋亡细胞碎片，直接作用于乳腺干细胞，但是其作用机理并不清楚。研究发现，小鼠的肥大细胞、巨噬细胞发生突变后，会抑制青春期乳腺导管细胞的快速增值和分化。
青春期，乳腺导管增生过程
总结上述对于骨髓、乳腺、大脑的研究，我们大家可以发现干细胞巢中的免疫细胞会调控干细胞功能的行使，维持细胞增殖和凋亡的“收支平衡”。
免疫细胞与干细胞“合作”：应对伤害验证免疫细胞和干细胞合作的最佳“案例”也许是骨骼肌损伤修复：首先，免疫细胞负责清除受损的肌肉纤维。随后，嗜酸性粒细胞促进纤维/脂肪母细胞（FAPs）生成纤维细胞和脂肪细胞，进一步分泌胶原蛋白和生长因子激活肌肉纤维再生。
同时，T细胞分泌双调蛋白（amphiregulin），该蛋白参与肌肉干细胞“卫星细胞”（satellite cells ）的分化，促进新肌肉细胞生成。
骨骼肌损伤修复过程
除了骨骼肌组织，小鼠其他器官组织同样存在着干细胞和免疫细胞互作的过程：当肝脏出现慢性损伤时，巨噬细胞会分泌Wnt3a蛋白质，启动肝脏干细胞分化、生成成熟的肝细胞；当肠道受损后，巨噬细胞会激活肠道干细胞增殖、再生；当神经系统受伤，抗炎M2巨噬细胞负责启动髓鞘的再生，促进神经元轴突的递质传递。
除了身体内的器官组织，科学家还发现了一个暗含干细胞、免疫细胞互作风云的有趣场所——毛囊。去年，来自于南加州大学的Cheng Ming Chuong团队发现，巨噬细胞调控掉发后新头发的再生过程。
当研究人员去除老鼠背上所有的毛后，结果发现，所有受损的毛囊都会分泌 CCL2蛋白。该蛋白作为一种“求救信号”，负责吸引巨噬细胞迁移至毛囊之处，并分泌肿瘤坏死因子（TNF），启动毛囊干细胞再生出新的头发。
慢慢的变多的研究揭示免疫细胞是干细胞研究领域不可忽视的部分，是启动组织再生、损伤修复的关键元素。理论上，靶向这些免疫细胞应该能够加快损伤修复的过程。然而，免疫细胞群存在多样性和异质性，所以很难开发出统一、有效的治疗方法。这在某种程度上预示着，我们应该对免疫细胞种群进行细化研究，以精准挖掘到控制组织修复的特定免疫细胞。
有时，细胞互作会导致纤维化、组织功能障碍。以患有慢性肌肉损伤的小鼠为模型（类似于杜氏肌肉萎缩症，DMD），研究发现该小鼠体内的浸润性免疫细胞和纤维/脂肪母细胞异常活跃，而卫星干细胞修复能力减弱。这些异常都是因为抗肌萎缩蛋白基因出现突变，导致胶原蛋白沉积过度和紊乱，最终引发纤维化和肌肉功能丧失。
为何会发生这些呢？答案可能跟浸润性巨噬细胞如何与纤维/脂肪母细胞互作有关联。
去年，加拿大哥伦比亚大学的研究团队发现，对于正常肌肉组织，在其受伤后的三天内，纤维/脂肪母细胞数量显着增加，但是在第五天会迅速下降至正常水平。
研究表明，巨噬细胞直接负责调控纤维/脂肪母细胞数量的下降。一般的情况下，免疫细胞通过分泌肿瘤坏死因子与纤维/脂肪母细胞结合，并传递细胞凋亡的信号。然而，对于患有DMD的小鼠模型，其体内巨噬细胞分泌的却是另一种蛋白质——转化生长因子b1（TGFb1）。不同于肿瘤坏死因子，转化生长因子b1会延长纤维/脂肪母细胞的存活期，并分化成一种分泌胶原蛋白的细胞。这种细胞数量一旦超标，易导致肌肉纤维化和功能障碍。
当免疫细胞与癌症干细胞互作时，则会出现更糟的结果——支持肿瘤细胞的增殖和转移。许多传统的抗癌治疗方案会以不同的方式消灭癌症干细胞和他们的复制后代，但是抗癌药物却不能识别分裂慢的癌症干细胞，使其成为“漏网之鱼”，从而埋下治疗失败的祸根。
目前，科学家们正在转变抗癌的靶标，有趣的是，成功的关键可能是我们自己的免疫系统。肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞是巨噬细胞。现有研究已经表明，肿瘤微环境中充满着重塑肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的信号，这些巨噬细胞会刺激肿瘤朝着恶性、侵袭性和耐药性发展。许多临床研究已经表明，巨噬细胞数量的增加可以预测甲状腺癌、乳腺癌、肺癌和肝癌的发生率。
研究人员正在探索更有效的方法阻止巨噬细胞浸润性，干扰肿瘤干细胞和肿瘤相关巨噬细胞的互作。2013年，一项以胰腺癌老鼠为模型的研究表明，抑制与巨噬细胞迁移和生存相关联的CSF1R和CCR2蛋白因子能够有效降低胰腺癌干细胞的数量，增强化疗效果、抑制肿瘤的转移。值得高兴的是，当这一研究转入临床，胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治疗后，其体内肿瘤相关巨噬细胞数量明显降低。
干细胞有着非凡的自我更新、多向分化的能力，且对于机体生存不可或缺。为了扮演好它们在组织再生、修复中的角色，干细胞依赖于周围环境提供的信号，包括免疫细胞。适当的补充干细胞和免疫细胞，可以增强身体的修复能力（抗衰、保持年轻态）及免疫机能（抵抗病毒，吞噬癌细胞等）。当下研究进程正处于黎明阶段，我们已开始解析不同免疫细胞与干细胞之间的关联，这对于利用干细胞治疗、治愈疾病有着重要意义和前景。
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